بیماران مبتلا به بیماری پوستی نادر که معمولا “سندرم پروانه” نامیده می شود، باعث ایجاد زخم های مزمن و زخم های گسترده نیز می شود که در ابتدای زندگی، نوعی سرطان و مرگبار است. در حال حاضر تیم بین المللی دانشمندان به رهبری محققان در مرکز سرطان سیدنی کیمل جفرسون سلامت می یابد که آنزیم های مربوط به سیستم ایمنی عامل اصلی توسعه سرطان هستند. کشف راهبردهای درمانی جدید را نشان می دهد که چگونه التهاب مزمن می تواند سرطان را تحریک کند.
گفت: “ما برای اولین بار مکانیسم را تشریح می کنیم که سرطان های آسیب پذیر بافت را تحریک می کند.” دکتر اندرو جنوبی، استاد دانشکده پوست و زیست شناسی جفرسون (دانشگاه فیلادلفیا + دانشگاه توماس جفرسون) این کار را در 22 اوت در مجله Science Translational Medicine منتشر کرد.
دکتر South مطالعه اختلال شدید پوستی به نام Epidermolysis bulls dystrophic recessive (RDEB) است. بیماری ژنتیک پوست را فوق العاده شکننده می کند ، حتی کوچکترین لمس می تواند باعث آسیب شود زیرا این وضعیت به جهش در یک ژن کمک می کند تا لایه های پوست را با هم مخلوط کند. خراش کوچک یا برس پوست می تواند لایه ها را به آسانی جدا کند و موجب ایجاد لکه های قرمز شود. این اغلب منجر به آلرژی قابل توجهی می شود. اکثر افراد مبتلا به RDEB همچنین یک سرطان پوستی به نام کارسینوم سلول سنگفرشی در اوایل زندگی ایجاد می کنند.
شرمیلا کالینز، موسس و امدادگر درمان EB (صندوق تحقیقات پیشین Sohana) و مادر یک کودک با RDEB، گفت: “RDEB یک بیماری پوستی است که منجر به معلولیت شدید و درد مادام العمر برای کسانی که آن را داشته است. “روال روزانه قرمزی و زخم زدن طول می کشد و بسیار دردناک است و تأثیر عمیقی بر زندگی خانوادگی دارد. پس از سال ها مدیریت روزانه، افراد مبتلا به این بیماری در معرض خطر ابتلا به سرطان سلول سنگفرشی بسیار شدید هستند که منجر به مرگ زودرس می شود. تحقیقات در مورد مکانیزم های این سرطان خاص با هدف درمان آن، یک اولویت است. ما هیجان زده هستیم تا بتوانیم از محققان در خط مقدم از این کار حمایت کنیم. ”
کارسینوم سلول سنگفرشی نوعی سرطان است که در بافتهایی ایجاد می شود که به عنوان مانع از محیط زیست مانند پوست، بلکه حفره دهان، مانند ریه و دهانه رحم عمل می کنند. بسیاری از افراد این نوع سرطان پوست خود را از تماس با نور خورشید ایجاد می کنند و هنگامی که در اوایل تشخیص داده می شود کارسینوم سلول سنگفرشی پوست قابل درمان است. اما این مورد برای بیماران RDEB نیست. نرخ بقای آنها پنج ساله نزدیک به صفر است.
دکتر South و همکاران می خواستند دریابند که چرا سرطان در بیماران RDEB بسیار مکرر است و چه چیزی باعث آن می شود. او به آزمایشگاه ها و کلینیک ها در سراسر جهان رسیده است که این بیماران را برای جمع آوری نمونه هایی از سرطان های سلول سنگفرشی RDEB، از جمله کلینیک جفرسون برای بیماران بزرگسال بالغین، یکی از معدودی است که درمان سرطان را در این جمعیت ارائه می دهد. سپس او و تیمش، آرایش ژنتیکی تومور را مورد بررسی قرار دادند.
هنگامی که محققان توالی های ژنتیکی تومورهای بیمار RDEB را بررسی کردند، گروهی از آنزیم هایی که به نام آپولیپوپروتئین B ویرایش پیچیده (APOBEC) نامیده می شد، فراوانی جهش های سرطان را ایجاد کردند. این پروتئینها با ویرایش پیام های اسید نوکلئیک در پاتوژن ها ، به سیستم های ایمنی بدن ما کمک می کنند. برای مثال هنگامی که آنزیم های APOBEC پیام های DNA ما را ویرایش می کنند، آنها تنوع آنتی بادی های موجود برای مبارزه با عفونت را افزایش می دهند. در بیماران RDEB، التهاب با آسیب بافتی مداوم و تهدید دائمی عفونت میکروبی، APOBEC را افزایش می دهد، که باعث حمله آنزیم ها به DNA بیمار می شود و سپس جهش های ایجاد کننده سرطان را ایجاد می کند.
در واقع DNA از APOBEC به دلیل 42 درصد جهش در تومورهای پوست RDEB حساب می شود. در اکثر افراد مبتلا به سرطان پوست، APOBEC بسیار کمتر فعال است و تقریبا حدود دو درصد جهش در تومورها را تشکیل می دهد. این یافته ها نشان می دهد که این تغییرات APOBEC سرطان پوست RDEB را از نوع ناشی از نور خورشید تشخیص می دهد. و از آنجا که تومورهای پوستی RDEB در مکان هایی با زخم های مزمن ایجاد می شوند، کشف بیشتر مکانیسم برای ایجاد چگونگی التهاب و آسیب بافت ها را برای تقویت پیشرفت سرطان فراهم می کند.
“ما برای اولین بار نشان می دهیم که یک فرآیند جهش متفاوت به نظر می رسد که باعث ایجاد سرطان های ناشی از آسیب بافت مزمن می شود، همانطور که در RDEB مشاهده می شود. این به طور بالقوه نیروی نامرئی است که همچنین به طیف وسیعی از سرطان ها کمک می کند.” ، MD، PhD، یک متخصص پوست و بهداشت UCSF در دانشکده پوست در UCSFمی باشد.
دکتر South و همکاران پس از آن بررسی کردند که کدام ژن ها کدامیک از ژن ها را خاموش کرده یا در آن و با چه میزان در تومورهای پوست RDEB نسبت به کارسینوم سلول سنگفرشی در بافت های دیگر بررسی می کنند. هنگامی که محققان ژن هایی را که با یکدیگر عمل می کنند، با یکدیگر ترکیب می کنند، آنها کشف کردند که سرطان های پوستی RDEB با افرادی که در حفره دهان رشد می کنند نسبت به سرطان هایی که در اثر اشعه ماوراء بنفش در پوست ایجاد می شوند، مشترکند. این یافته ها نشان می دهد که سرطان پوست RDEB مانند کارسینوم سلول سنگفرشی حفره دهان نسبت به پوست بیشتر است. همراه با تحقیقات قبلی که نشان می دهد که مانند سرطان پوست RDEB، کارسینوم سلول سنگفرشی در حفره دهان از نظر گرفتگی نسبت به پوست و همچنین دارای جهش های APOBEC بیشتر است، کشف دکتر South نشان می دهد که روش های درمانی برای سرطان دهان می تواند در برابر سرطان پوست RDEB موثر باشد .
دکتر South گفت: “ما باید این سرطان ها را در بیماران RDEB درمان کنیم، به همان نحو که ما در معرض سرطان در حفره دهان قرار داریم.” “این یک نتیجه مستقیم بالینی از این تحقیق است.” مهار کننده های پروتکل ایمنی مانند نایوولومب که FDA برای درمان کارسینوم سلول های سنگفرشی دهانی تایید کرده است نیز ممکن است در برابر سرطان پوست RDEB کار کند اما ابتدا محققان باید اثربخشی آن را اثبات کنند.
“RDEB یک بیماری مخرب و تهدید کننده زندگی است که تأثیر زیادی بر کیفیت زندگی بیماران دارد و هیچ گزینه ای برای درمان های تایید نشده است. ما افتخار می کنیم که با دکتر اندرو جنوبی در جهت تسریع در تحقیق در مورد درمان های EB و ارائه امید به کار مایکل هوند، مدیر اجرایی، مشارکت پژوهشی EB، گفت: “درمان و نتایج آن برای خانواده ها در سراسر جهان است.”
در نتیجه کار جدید، وزارت دفاع به تازگی دکتر جنوبی را با کمک مالی تقریبی 1.75 میلیون دلار برای تشخیص آنزیمهای APOBEC و جستجوی ترکیباتی که آنها را غیرفعال کرده است، اختصاص داده است. دکتر جنوبی گفت: “از این مهار کننده ها می توان برای جلوگیری از ایجاد جهش و ایجاد سرطان پوست در بیماران RDEB استفاده کرد.”
منبع داستان:
موارد ارائه شده توسط دانشگاه توماس جفرسون.