پروتئین های Rogue ممکن است برخی از موارد ALS و موارد پیش رونده مغزی دمانس را تحت الشعاع قرار دهند

ALS اسکلروز جانبی آمیوتروفی یک نوع بیماری عصبی است که عصب های مغز را در مغز و نخاع حمل می کند و به آرامی توانایی قربانیان را برای راه رفتن، گفتن، نفس کشیدن و بلعیدن سرقت می کند. در یک پیچ و تاب و بی رحم، برخی از بیماران ALS همچنین دمانس فتوتراپی ایجاد می کنند که یک سلول کاملا مغناطیسی ، نورون های قورباغه را از بین می برد و منجر به تغییرات شخصیتی می شود.

ارث رسیدن از هر دو بیماری در جهش های ژنی مرتبط با تولید غیرطبیعی پروتئین اتصال دهنده RNA، TDP-43 در مغز ردیابی شده است. محققان دانشگاه کلمبیا و مرکز ژنوم نیویورک در مطالعه ای در مجله eLife نشان دادند که TDP-43 و حداقل سه پروتئین دیگر RNA-binding، به طور مشابه در ALS و بیماران مبتلا به آلزایمر بدون جهش دیده می شوند. یافته های آنها نشان می دهد که شکل غالب ALS ارثی و دمانس فتوتراپی ممکن است زمینه های مولکولی را با نسخه های متداول ALS و آلرژی که دارای ژنتیکی شناخته شده نیستند به اشتراک بگذارند.

“به نظر می رسد که اگر شما خواص بیوشیمیایی پروتئین های مرتبط با RNA را تجزیه و تحلیل کنید، می بینید که این تنها TDP-43 نیست بلکه چندین مورد دیگر نیز تحریک شده اند”، آرون گیتلر، استاد ژنتیک دانشگاه استنفورد که در مورد مطالعه در همان بحث می کند شماره eLife می گوید : “این یک مفهوم جدید در مورد اینکه چگونه ما در مورد این بیماری ها فکر می کنیم و نه فقط به عنوان بیماری های TDP-43 بلکه به عنوان پروتئین بیماری های مرتبط با RNA” به آنها فکر می کنیم.

به طور معمول، پروتئین TDP-43 به کنترل بیان RNA messenger و در نتیجه رفتار ژن از داخل هسته سلول کمک می کند. اما در سلولهای مغزی تقریبا تمام ALS و نیمی از بیماران مبتلا به زوال عقل اولیه، پروتئین در خارج از هسته تجمع می یابد و در نهایت تشکیل می شوند که به اندازه کافی به وسیله میکروسکوپ بزرگ به نظر می رسند. با این وجود، چه چیزی سبب ایجاد چنین چیزی می شود؟

محققان در یک تحقیق برجسته در نورون در سال 2011، جهش ژنتیکی را برای اغلب موارد آلرژی به ارث برده و دمانس فتوتراپی شناسایی کردند. در بخش کوچکی از کروموزوم 9، جهش به نظر می رسد باعث ایجاد یک قطعه DNA شود که به طور معمول چندین بار آن را دوباره صدها تا هزاران بار تکرار می کند. محققان فرض بر این داشتند که پروتئین های RNA-binding مانند TDP-43، طراحی شده برای چسباندن به خود و پروتئین های مشابه، تکرار و تکیه بر نقش ژن بیان خود، در نهایت سبب می شود که سلول های مغز از بین برود و بمیرند.

در یک مطالعه 2016 در eLife گروهی که به رهبری ارین کانلون، و سپس دانشجوی کارشناسی ارشد کلمبیا برگزیده شد، نشان داد که این جهش باعث ایجاد یک پروتئین متصل به RNA به نام hnRNP H برای ایجاد خواص مشابهی است که باعث اختلال در بیان ژن می شود. بر خلاف TDP-43، این توده ها به طور چشمگیری به چشم نمی رسید، اما می تواند با آزمایش بیوشیمی اندازه گیری شود.

Conlon و همکارانش در مطالعه حاضر، مغز 50 نفر را که با یک یا هر دو بیماری درگذشته اند، تحلیل می کنند. یک نمونه از این روش ممکن است در بیماران بدون جهش وجود داشته باشد که اکثریت علائم آلزایمر و موارد پیش زمینه دمانس را نشان می دهند. به تعجب آنها در بیش از نیمی از مغز، مقدار زیادی از HnRNP H بیوشیمیایی نامحلول و سه پروتئین دیگر RNA-binding-TDP-43، FUS و HnRNP A1 را به دست آوردند که نشان می دهد همه تنظیمات ژن را متوقف کرده اند.

ژیمنلی، نویسنده ارشد این مطالعه، پروفسور جیمز منلی، استاد علوم زیست شناسی مولکولی در کلمبیا می گوید: “پروتئین های مرتبط با RNA کنترل چربی پروتئین های ژن را کنترل می کنند.” “این روند به طور جدی در زمانی اتفاق می افتد که این ترکیبات در اطراف هستند.”

بسیاری از سوالات همچنان باقی می مانند، از جمله اینکه پروتئین های مرتبط با RNA، در غیاب جهش، باعث می شوند که در ابتدا  آن را ترک کنند. رمز و راز دیگری این است که چرا سطح پروتئین ها در نورون های مغزی و قلب وجود دارند در حالی که دیگر سلول های مغزی خراب شده است.

کونلون می گوید: “نورون ها ممکن است به طور خاص در برابر توده های پروتئین سمی آسیب پذیر باشند، زیرا بر خلاف سایر سلول ها نمی توانند تقسیم و یا جایگزین شوند، اما این به دلیل اینکه نورون های مغزی و قشر به ویژه حساس هستند.

اگر چه هنوز بسیار بیشتر از حد نیاز است، مطالعه نشان می دهد که یک آزمایش خون یا دیگر روش غیر تهاجمی برای تشخیص ALS و دمانس فتوتراپی ممکن است به زودی در دسترس قرار گیرد. یافته ها همچنین نشان می دهند که ALS به حداقل دو شکل می رسد ، یکی که عملکرد RNA مرتبط با آن متوقف شده است و دیگری با مکانیسم هنوز شناخته شده است.

دکتر نیل شینیبر، استاد علوم اعصاب دانشگاه ایلانور و لو جرگ ALS Center، مرکز پزشکی ارومیه دانشگاه کلمبیا، می گوید: “داده های ما نشان می دهد که ما ممکن است قادر به تشخیص یکی از زیر مجموعه های بیماران ALS از سوی دیگر باشیم.”این می تواند منجر به مداخله درمانی شود که به طور انتخابی بر روی این بیماران کار می کند.”