جهش ژنتیکی ناشی از اختلال مغزی جدی در دوران کودکی مشخص شده است

Ashleigh Schaffer، PhD، استادیار ژنتیک در دانشکده پزشکی دانشگاه پاریس، و یک تیم از کارشناسان ژنتیک جهانی جهش ژنتیکی را کشف کرده اند که روند نادرست توسعه آن باعث می شود که اختلالات مغزی مبتنی بر مغز در کودکان کاهش یابد.

یافته های منتشر شده در ژنتیک طبی ، جهش های ژن آلفا N-catenin را شناسایی کرده اند (که معروف به CTNNA2) می باشد و باعث چسبندگی سلولی می شود و همینطور موجب پچی گری، یکی از جدی ترین نقص های مغزی در انسان می شود. اکثر بیماران به شدت از نظر فکری دچار اختلال شده و قادر به راه رفتن یا مراقبت از خود نیستند. کودکان مبتلا به بیماری نادر امید به زندگی حدود 10 سال دارند.

Pachygyria توسط حرکت غیر طبیعی از سلول های عصبی مغز، شناخته شده به عنوان نورون، در طول توسعه مغز و سیستم عصبی مشخص می شود. تیم تحقیقاتی با استفاده از توالی ژنتیکی و مطالعه سه خانواده تحت تاثیر بیماری، کشف کردند که کودکان مبتلا به pachygyria دارای جهش در هر دو نسخه از ژن CTNNA2 است، هر یک از تغییرات از یک والد و این جهش منجر به از دست رفتن CTNNA2 می شود، که محققان پس از آن نشان دادند که چگونه سلول های عصبی از منبع منشاء آنها در مغز در حال رشد به مقصدشان حرکت می کنند و در نهایت تبدیل به neocortex می شود. فرایندی به نام مهاجرت نورونی Neocortex کنترل زبان، آگاهی، ادراک حس گر، و دیگر توابع حیاتی است. مهاجرت نورون یک فرایند بسیار پیچیده است که بوسیله مسیرهای سیگنالینگ متعدد سلول های درونی انجام می شود.

Schaffer، اولین نویسنده این مطالعه و یک دانشمند کوه سینا، گفت: “بر طبق یافته های ما این که جهش های آلفا N-catenin باعث ایجاد pachygyria می شود، یک گام مهمی در شناختن توسعه سلول های عصبی است.”

به طور خاص، در مغز سالم، CTNNA2 به actin متصل می شود، پروتئینی که شکل سلول را کنترل می کند و نورون ها را به موقعیت صحیح درون لایه های قشر مغز حرکت می دهد. این اتصال باعث جلوگیری از پروتئین دیگری به نام ARP2 / 3 از خود به آکتین می شود. اما تیم تحقیقاتی دریافتند که وقتی CTNNA2 به علت جهش ژنتیکی غایب است، مقدار بیش از حد ARP2 / 3 به آکتین متصل می شود و در نهایت باعث اختلال در مکانیسم های لازم برای مهاجرت مناسب و انشعاب از سلول های عصبی می شود. به طور خاص، ARP2 / 3 نتیجه فعالیت بیش از حد منجر به شاخه بیش از حد، که باعث کاهش رشد و ثبات نارون می شود. این یافته امکان مهندسی ژنتیک را از طریق تکنیک هایی مانند CRISPR-Cas9 افزایش می دهد.

برای دهه های مختلف شناخته شده است که تنظیم هماهنگ شده سلول های بنیادی اکتین برای موقعیت مناسب نورون در مغز حیاتی است. (سی تی اسکلت شبکه ای از رشته های پروتئینی و میکروتوبول ها است که سلول را پشتیبانی می کند و شکل آن را نیز دارد. همچنین نقش کلیدی در حمل و نقل مولکولی، تقسیم سلولی و سیگنالینگ سلول ها دارد.) چگونه سلول های بنیادی actin در سطح مولکولی در نورون تنظیم می شود؟ کاملا روشن است نتایج جدیدی از Schaffer و همکارانش به این کمبود کمک می کند.

محققان علاوه بر شناسایی ژن کلیدی مسئول pachygyria و توصیف نحوه عملکرد مکانیسم های آن،  تغییراتی را ایجاد کردند. به طور معمول در موارد pachygyria، جلو یا عقب مغز ویژگی های سطحی صاف و بدون چین و چروک را نشان می دهد. در موارد رشد طبیعی مغز، این مناطق پیچیده هستند، در ظاهر شبیه به گل کلم هستند. محققان در سه خانواده مورد مطالعه کشف کردند که هر دو قسمت جلو و عقب مغز صاف هستند. “این واقعیت که ما این ویژگی منحصر به فرد را به دست آوردیم، ما را به نتیجه گیری رساند که یک ژن جدید، که قبلا به pachygyria مرتبط نیست، مسئول است. Schaffer می گوید این نشان داد که این مورد اعضای تیم، که شامل محققان از سراسر ایالات متحده، خاورمیانه، هند و اروپا هستند، بیشتر به بررسی نتایج آن در افراد مبتلا به جهش تک کپی ژن CTNNA2 که مبتلا به صرع، اوتیسم و ​​اسکیزوفرنیا هستند، بیشتر خواهد کشید.

منبع

Ashleigh E. Schaffer, et al, 2018. Biallelic loss of human CTNNA2, encoding αN-catenin, leads to ARP2/3 complex overactivity and disordered cortical neuronal migration. Nature Genetics, 2018; 50 (8): 1093 DOI: 10.1038/s41588-018-0166-0